Uma proteína associada à morte celular pode ser a chave para retardar o envelhecimento na sua origem. Pesquisadores descobriram que a proteína MLKL, tradicionalmente ligada à necroptose (uma forma de morte celular programada), está secretamente impulsionando o envelhecimento das células-tronco sanguíneas de uma maneira completamente diferente. Em vez de matar as células, ela danifica suas mitocôndrias, diminuindo sua energia e enfraquecendo o sistema imunológico ao longo do tempo. A descoberta, publicada na revista Nature Communications, aponta para novas estratégias para retardar o envelhecimento.
O declínio das células-tronco hematopoiéticas
À medida que as pessoas envelhecem, seus sistemas sanguíneo e imunológico perdem força gradualmente. Uma das principais razões é o declínio das células-tronco hematopoiéticas (HSCs), responsáveis pela produção de todos os tipos de células sanguíneas. Em condições saudáveis, essas células-tronco podem se renovar e criar uma mistura equilibrada de células sanguíneas. No entanto, com o tempo, elas se tornam menos eficientes, gerando menos células novas, favorecendo certos tipos, como células mieloides em detrimento das células linfoides, e são menos capazes de suportar uma forte resposta imune.
Investigação do caminho do envelhecimento
Para entender melhor esse processo, pesquisadores da Universidade de Tóquio, no Japão, e do St. Jude Children’s Research Hospital, nos EUA, exploraram como o estresse relacionado à idade afeta as HSCs. Eles se concentraram no eixo de sinalização da proteína quinase 3 (RIPK3) que interage com o receptor – quinase de linhagem mista (MLKL), que normalmente está associado à necroptose, uma forma de morte celular programada.
Descoberta surpreendente sobre a MLKL
A pesquisa começou com uma observação inesperada. O Dr. Masayuki Yamashita explica: “Descobrimos um fenótipo inesperado em HSCs de camundongos MLKL-knockout repetidamente tratados com 5-fluorouracil, onde as mudanças funcionais associadas ao envelhecimento foram acentuadamente atenuadas, apesar de não haver diferença detectável na morte de HSCs, o que nos levou a investigar se essa via poderia induzir mudanças funcionais além da morte celular.”
Como os cientistas testaram o mecanismo
Para explorar essa possibilidade, os pesquisadores usaram vários tipos de camundongos geneticamente modificados, incluindo modelos selvagens, deficientes em MLKL e deficientes em RIPK3. Eles também usaram camundongos repórteres especializados, projetados para detectar a ativação de MLKL usando um biossensor baseado na transferência de energia de ressonância de Förster.
Danos mitocondriais sem morte celular
Os resultados revelaram um papel até então desconhecido para MLKL no envelhecimento das células-tronco. Embora a MLKL esteja geralmente ligada à morte celular, sua ativação em HSCs não aumentou a morte celular nem reduziu o número de células. Em vez disso, atuou de uma maneira diferente. Quando ativada sob estresse, a MLKL moveu-se brevemente para as mitocôndrias, as estruturas que geram energia dentro das células. Lá, causou danos, diminuindo o potencial da membrana, alterando a estrutura mitocondrial e reduzindo a produção de energia. Esses efeitos levaram a características importantes do envelhecimento em HSCs, incluindo capacidade reduzida de se renovarem, diminuição da produção de células linfoides e uma mudança para a produção de células mieloides.
Bloquear a MLKL preserva a função das células-tronco
Quando a MLKL foi removida ou inativada, muitos desses problemas foram significativamente reduzidos. As HSCs sem MLKL retiveram sua capacidade de se regenerar, produziram células imunológicas mais saudáveis, mostraram menos danos no DNA e mantiveram uma melhor função mitocondrial. Esses benefícios foram observados mesmo em animais mais velhos ou em condições estressantes.
Implicações para o envelhecimento e terapias futuras
As descobertas apontam para uma via comum que conecta vários tipos de estresse celular a danos mitocondriais e envelhecimento de células-tronco. Ao identificar a MLKL como um elo fundamental nesse processo, o estudo oferece uma nova visão sobre como o envelhecimento afeta o sistema sanguíneo.
Nova compreensão do envelhecimento de células-tronco
No geral, o estudo revela que a MLKL desempenha um papel importante no envelhecimento das células-tronco sem causar a morte celular. Em vez disso, responde ao estresse danificando as mitocôndrias e enfraquecendo a função das HSCs ao longo do tempo. Essa descoberta desafia as visões tradicionais das proteínas relacionadas à necroptose e abre novas possibilidades para retardar ou prevenir o declínio relacionado à idade nos sistemas sanguíneo e imunológico.